慢性应激被广泛认为是损害突触可塑性、大脑功能及行为的关键因素，与抑郁症和焦虑症的发作密切相关。天麻素（Gastrodin，GAS）作为天麻中的重要生物活性成分，具有显著的神经保护作用，在预防和治疗应激诱导的情感与认知障碍方面具有巨大潜力。然而，天麻素对应激引起的突触可塑性损伤的保护作用及其潜在机制尚不清楚。
近日，我院教师在Phytomedicine杂志上发表了题为“Gastrodin prevents stress-induced synaptic plasticity impairment and behavioral dysfunction via cAMP/PKA/CREB signaling pathway”的研究论文，该文结合代谢组学、转录组学及神经生物学等技术手段，首次系统揭示了天麻素对应激引起的突触可塑性损伤的保护作用及其潜在机制：天麻素通过特异性激活海马区cAMP/PKA/CREB信号级联反应，有效逆转应激诱导的突触结构异常与功能缺陷，显著改善模型动物的认知行为障碍。该发现不仅阐明了天麻素发挥神经保护作用的分子靶点，更为开发基于天然产物的神经-精神疾病防治提供了理论依据和药物研发新方向。
研究小组通过构建慢性温和应激（CMS）小鼠模型发现，天麻素干预可显著提升应激小鼠的探索行为（旷场中心活动增加50%以上）、延长抗绝望行为时间（悬尾实验不动潜伏期增加35%），并改善空间记忆（新物体识别指数提升40%）。进一步通过高尔基染色证实，天麻素能剂量依赖性修复海马CA1、CA3及齿状回区域的树突复杂性损伤，使树突棘密度和功能型“蘑菇棘”比例恢复至正常水平80%以上，且与焦虑抑郁行为改善呈显著正相关。整合代谢组与转录组分析发现，应激导致海马区谷氨酸能/GABA能突触、神经递质合成（NE、DA、5-HT）及cAMP信号通路全面+抑制，而天麻素干预可特异性激活cAMP通路，并逆转15条神经突触相关通路的异常。分子动力学模拟显示，天麻素与PKA/CREB蛋白结合能达-7.8 kcal/mol，形成稳定复合物。Western blot实验证实，天麻素用量为100 mg/kg可使海马区p-PKA/p-CREB水平升高2.1倍，且磷酸化CREB特异性富集于颗粒神经元核内。通过PKA抑制剂H-89阻断cAMP/PKA/CREB通路后，天麻素对突触标志物PSD95/Synapsin的修复作用被抵消，神经递质水平回升效应降低60%-75%，行为改善效果受到显著影响。这直接证实该通路是天麻素发挥神经保护的核心机制。
图2阻断cAMP/PKA/CREB信号通路消除了天麻素对应激小鼠海马突触可塑性的保护作用
本研究首次构建“天麻素-cAMP通路-突触可塑性-行为改善”的完整证据链，不仅揭示了传统中药的现代药理学机制，更为开发靶向天然抗抑郁药物提供了新策略。《Phytomedicine》是一本专注于植物药研究的SCI期刊，由德国Urban und Fischer Verlag Jena出版，为中科院一区TOP期刊，实时影响因子为8.1。贵州中医药大学为该论文的第一单位，硕士研究生赵智煌和青年教师刘珮为该论文的共同第一作者，张进强副教授为该论文的最后通讯作者。
图3天麻素对突触可塑性损伤的保护机制
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156661
文/图 张进强
一审：张进强
二审：欧小宏
三审：周涛
