成年大脑海马区的神经发生在大脑可塑性和神经网络维持中起着重要作用。成年海马神经发生的紊乱可导致人类多种疾病，包括抑郁、焦虑、认知障碍和神经退行性疾病等。在大脑发生炎症时，大脑中主要的神经免疫细胞——小胶质细胞会过度激活，其释放的炎症介质和神经毒性分子会大幅抑制成年海马的神经发生水平，导致情绪疾病和认知功能障碍的发生风险增加。如何在小胶质细胞介导的炎症环境中保护成年海马神经发生是阿尔茨海默症和重度抑郁症治疗药物开发中遇到的重要挑战之一。
近日，我院培养的硕士研究生刘芹在周涛教授和张进强副教授的指导下，以第一作者在《Frontiers in Pharmacology》杂志上发表了题为“Akebia saponin D protects hippocampal neurogenesis from microglia-mediated inflammation and ameliorates depressive-like behaviors and cognitive impairment in mice through the PI3K-Akt pathway”的研究论文。该研究发现了中药续断的主要活性成分——木通皂苷D（ASD）通过激活PI3K-AKT通路促进神经干细胞增殖、存活，并促进其向神经元分化，保护神经干细胞免受神经炎症的影响，进而改善慢性神经炎症模型小鼠的海马神经发生、抑郁样行为、焦虑样行为和认知功能障碍。该发现为深入开发木通皂苷D用于治疗与神经发生损伤相关的疾病奠定基础。
图1论文快照
论文导读
该研究首先在体外分离培养了成年小鼠海马中的神经干细胞，并用不同剂量的木通皂苷D进行处理，发现木通皂苷D不论是在炎症环境还是非炎症环境下均能显著促进神经干细胞的增殖和存活，并促进其向神经元分化（如图2所示）。
图2 ASD对神经干细胞增殖分化的影响
紧接着，通过腹腔注射脂多糖（LPS）建立了小鼠的慢性神经炎症模型，并用不同剂量的木通皂苷D进行干预，发现木通皂苷D能显著促进炎症模型小鼠海马中的神经发生，并改善慢性炎症诱导的抑郁样行为、焦虑样行为和认知功能障碍（如图3所示）。
图3 ASD对炎症模型小鼠海马神经发生的影响
为探究木通皂苷D的神经保护机制，该研究借助网络药理学分析和分子对接技术筛选到了木通皂苷D治疗抑郁症、焦虑症和阿尔兹海默症的作用靶点——PI3K/AKT信号通路（如图4所示）。并分别在体内和体外进行验证，发现木通皂苷D的确能够显著激活神经干细胞的PI3K/AKT信号通路（如图5所示）。
图4 ASD治疗焦虑症、抑郁症与阿尔兹海默症的网络药理学分析与分子对接
图5 ASD对神经干细胞的PI3K/AKT信号通路的影响
最后，该研究鉴定了PI3K/AKT信号通路在木通皂苷D改善神经发生中的作用，结果显示，阻断PI3K/AKT信号通路后，木通皂苷D的促神经发生功能被废止，同时，其对炎症模型小鼠的抑郁样行为、焦虑样行为和认知功能的改善效果也被削弱（如图6所示）。这些结果表明，木通皂苷D的促神经发生及抗抑郁功效依赖于PI3K/AKT信号通路。
图6阻断PI3K/AKT信号通路对ASD抗抑郁效果的影响
《Frontiers in Pharmacology》杂志属医学-药理学领域的Top期刊，中科院二区，IF=6.0，在本领域有较高影响力。研究生刘芹为该论文的第一作者，周涛教授和张进强副教授为该论文的通讯作者。
第一作者，刘芹（左）；第一通讯作者，周涛（中）；并列通讯作者，张进强（右）
原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.927419/full
图|刘 芹
文|张进强
一审|周 涛
二审|王艳红
三审|潘 琪
