随着社会竞争日益激烈，人们的心理压力逐渐增大，抑郁症的发病率呈逐年上升的趋势。据世界卫生组织估计，全球约有抑郁症患者3.5亿，每年因抑郁而自杀的人数超过100万，每年与抑郁症有关的经济损失高达1万亿美元。据最新的中国精神卫生调查（The China Mental Health Survey，CMHS）结果显示，中国可能有超过5400万人患有抑郁症，其中仅有9.5%的患者接受治疗，并且仅0.5%的患者得到充分治疗。目前市售的单胺类抗抑郁药物有效率较低，且副作用明显。因此，迫切需要开发出更有效、副作用更少的抗抑郁药。
传统中药毒副作用较小，在抗抑郁药物研究中具有独特的优势。从天然药物中寻找理想的抗抑郁药物并阐明其作用机理是当前的研究热点。川续断皂苷VI是中药续断的主要活性成分之一，具有较好的抗炎和神经保护功效，已有研究表明川续断皂苷VI具有抗抑郁功效，但它是如何发挥抗抑郁作用的机制尚不清楚。
近日，我院青年教师张进强所在课题组在《Journal of Neuroinflammation》杂志上发表了题为“Asperosaponin VI ameliorates the CMS-induced depressive-like behaviors by inducing a neuroprotective microglial phenotype in hippocampus via PPAR-γ pathway”的研究论文。此项研究揭示了川续断皂苷VI通过激活海马体小胶质细胞中的PPAR-γ信号通路，将促炎表型的小胶质细胞转变为神经保护表型，这种神经保护表型的小胶质细胞一方面分泌抗炎性细胞因子来抑制神经炎症，同时还会分泌神经营养因子来修复受损组织，并恢复小胶质细胞与神经细胞的通讯功能，从而改善抑郁症状。该发现可能为抑郁症的发病机制研究和天然抗抑郁药物的开发提供见解，并揭示了川续断皂苷VI的神经保护作用机制及其深刻的科学内涵，为深入开发和利用续断及川续断皂苷Ⅵ防治抑郁症提供理论依据。
图1论文快照
论文导读
抑郁症是一种以情绪低落、兴趣缺乏、思维迟钝和食欲不振等为临床特征的慢性精神障碍，其中，对快感缺失和行为绝望是核心症状。在慢性应激（Chronic mild stress, CMS）建立的抑郁症模型小鼠中，作者观察到，川续断皂苷VI可以显著的改善抑郁小鼠在强迫游泳试验（Forced swimming test, FST）和尾悬试验（Tail suspension test, TST）中的累计不动时间，并增加抑郁小鼠的蔗糖偏爱率（Sucrose preference）（图2）。这些结果表明了川续断皂苷VI的抗抑郁作用。
图2川续断皂苷VI可改善CMS诱导的抑郁样行为
抑郁症往往伴随着神经炎症，而小胶质细胞的活化又与神经炎症密切相关。作者检测了川续断皂苷VI对小胶质细胞的影响。结果显示，川续断皂苷VI并未显著改变抑郁小鼠皮层和海马中的小胶质细胞形态和数量；不过，川续断皂苷VI处理显著增加了抑郁小鼠海马体中抗炎小胶质细胞（Arg-1+-Iba1+细胞）的比例而减少了促炎型小胶质细胞（iNOS+-Iba1+细胞）的比例（图3）。这说明川续断皂苷VI并不抑制CMS诱导的海马小胶质细胞的激活，而是通过调节小胶质细胞的激活表型，缓解小抑郁小鼠海马的神经炎症，从而发挥抗抑郁作用。
图3川续断皂苷VI调控抑郁小鼠海马中的小胶质细胞表型
过氧化物酶增殖物激活受体-gamma(PPAR-γ)是一类与抗炎细胞因子表达相关的转录因子，属于配体激活的核转录因子超家族成员，在抗炎小胶质细胞表型中起关键作用。作者发现川续断皂苷VI可提高抑郁小鼠海马体中PPAR-γ-1和PPAR-γ-2的表达量以及其磷酸化水平；同时，PPAR-γ在抗炎表型的小胶质细胞（Arg-1+-Iba1+细胞）中被检测到（图4）。反之，阻断PPAR-γ信号通路后，川续断皂苷VI不能有效诱导抗炎表型的小胶质细胞，其对促炎性细胞因子的抑制作用也被废止；阻断PPAR-γ信号后川续断皂苷VI的抗抑郁效果也被同步废止（图5）。这说明，川续断皂苷VI通过PPAR-γ信号通路调节小胶质细胞的抗炎表型，以发挥神经保护和抗抑郁作用。
图4川续断皂苷VI激活CMS小鼠海马小胶质细胞中的PPAR-γ
图5阻断PPAR-γ信号通路废止了川续断皂苷VI的抗炎及抗抑郁功效
小胶质细胞和神经细胞之间的交互作用有助于维持大脑稳态，同时这对于神经元健康生长和突触功能的正常运行至关重要。病理状态下，小胶质细胞的持续激活会破坏神经元与小胶质细胞之间的通信。在文章中，作者为了进一步阐明川续断皂苷VI对小胶质细胞-神经细胞交互功能的影响，发现川续断皂苷VI在不影响海马体中神经细胞的数量的情况下，能够恢复CX3CL1/CX3CR1和CD200/CD200R在CMS小鼠中的表达量，使其趋于正常；并且还能恢复抑郁小鼠海马中PSD95，CamKII α，CamKII β和GluA 2的表达量（图6）。而在阻断PPAR-γ信号通路后，川续断皂苷VI的这些作用就消失了。这说明川续断皂苷VI诱导的抗炎表型的小胶质细胞能恢复与神经细胞的相互作用，而这种作用是通过PPAR-γ信号通路实现的（图7）。
图6川续断皂苷VI恢复抑郁小鼠海马中小胶质细胞与神经元的交互作用
图7川续断皂苷VI改善抑郁症的机制总结
《Journal of Neuroinflammation》杂志属医学-免疫学和神经科学Top期刊，中科院一区，IF实时=9.42，在本领域的公众认可度较高。研究生江雪和易赛妮为的论文并列第一作者，张进强副教授为论文通讯作者。
图8论文主要作者
第一作者，江雪（左）；并列第一作者，易赛妮（中）；通讯作者，张进强（右）
原文链接：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02478-y
（文/图，张进强）
