抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，其病程持久、易复发、致残、致死率高。该病的发病机理复杂，导致治疗方法和疗效有限。目前市售的单胺类抗抑郁药物有效率大约为60~65%，需连续服用数周才能起效，缓解率约30%，且副作用明显。2020年，我院周涛教授团队从中药续断中筛选到一类具有抗抑郁功效的三萜皂苷——木通皂苷D[1]；2022年，该团队揭示了木通皂苷D通过激活海马体小胶质细胞中的PPAR-γ信号通路，将促炎表型的小胶质细胞转变为神经保护表型[2]。但是，木通皂苷D诱导的神经保护型小胶质细胞如何发挥抗抑郁作用尚不清楚。
近日，我院周涛教授团队与电子科技大学游自立教授团队在《CNS Neuroscience & Therapeutics》杂志上合作发表了题为“Akebia saponin D acts via the PPAR-gamma pathway to reprogramme a pro-neurogenic microglia that can restore hippocampal neurogenesis in mice exposed to chronic mild stress”的研究论文，该文揭示了木通皂苷D诱导的神经保护型小胶质细胞通过BDNF-TrkB信号通路促进神经干细胞增殖和分化来修复抑郁小鼠海马的神经发生损伤，从而发挥抗抑郁作用。该研究为深入探索木通皂苷D的神经保护机制提供参考，同时也为开发与成年海马神经发生损伤相关脑疾病的免疫靶向治疗策略提供基础。
图1 论文快照
图2 木通皂苷D诱导的神经保护型小胶质细胞的抗抑郁机制
论文导读
该研究通过慢性温和应激（CMS）建立抑郁症的小鼠模型，并用木通皂苷D（ASD）进行干预。作者发现，抑郁小鼠经ASD干预后，在海马齿转回（DG）区域诱导出一类具有神经保护功能的小胶质细胞亚群，这类小胶质细胞会分泌大量的脑源性神经营养因子（BDNF），以激活海马神经干细胞的TrkB受体，从而修复抑郁小鼠成年海马的神经发生损伤（如图3所示）。
图3 ASD在抑郁小鼠海马中诱导产生促神经发生表型的小胶质细胞
为进一步检验ASD诱导的小胶质细胞对神经发生的直接作用，该研究从小鼠海马中分离培养了神经干细胞，并将ASD诱导的小胶质细胞与神经干细胞共培养。发现ASD诱导的小胶质细胞能激活神经干细胞的BDNF-TrkB信号通路，促进神经干细胞增殖，并刺激其向神经元分化（如图4所示）。
图4 ASD诱导的小胶质细胞促进神经干细胞的增殖和分化
为检验ASD的抗抑郁作用是否依赖于海马神经发生，该研究在ASD干预的抑郁小鼠腹腔内注射替莫唑胺以阻断成年海马神经发生，通过系统的行为学实验评估ASD的抗抑郁功效是否受影响。结果显示，阻断成年海马神经发生后，显著降低ASD干预小鼠的糖水偏爱率，延长小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的静止不动时间，提示ASD的抗抑郁功效依赖于成年海马的神经发生（如图5所示）。
图5 阻断海马神经发生后对ASD抗抑郁效果的影响
最后，作者用GW9662阻断PPARγ通路，以抑制神经保护型小胶质细胞的产生，进一步分析神经保护型小胶质细胞在ASD促进海马神经发生及抗抑郁中的作用。结果显示，神经保护型小胶质细胞受抑制后，ASD对抑郁小鼠海马神经发生的修复作用被大幅减弱，同时其抗抑郁作用也受到影响。此外，该研究用K252a阻断BDNF-TrkB信号通路，发现该通路的阻断并不影响神经保护型小胶质细胞的产生，但能直接阻断ASD的促神经发生及抗抑郁作用（如图6所示）。该研究结果表明，ASD诱导的神经保护型小胶质细胞通过激活BDNF-TrkB信号通路，刺激成年海马神经干细胞增殖和分化，修复抑郁小鼠成年海马的神经发生损伤，从而发挥抗抑郁作用。
图6 阻断PPARγ或BDNF-TrkB信号通路对ASD促神经发生及抗抑郁作用的影响
据了解，《CNS Neuroscience & Therapeutics》是医学-药学领域的TOP期刊，中科院一区，当前影响因子为7.03，在本领域有较高的影响力。我院青年教师张进强副教授为该论文的第一作者，我院周涛教授和电子科技大学游自立教授为该论文的通讯作者，贵州中医药大学为该论文的第一单位。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cns.141965
参考资料：
Jinqiang Zhang, Saini Yi, Chenghong Xiao, Yahui Li, Chan Liu, Weike Jiang, Changgui Yang, Tao Zhou*. The antidepressant effects of asperosaponin VI are mediated by the suppression of microglial activation and reduction of TLR4/NF-κB-induced IDO expression. Psychopharmacology, 2020, 237:2531–2545.
Xue Jiang, Saini Yi, Qin Liu, Dapeng Su, Liangyuan Li, Chenghong Xiao, Jinqiang Zhang*. Asperosaponin VI ameliorates the CMS-induced depressive-like behaviors by inducing a neuroprotective microglial phenotype in hippocampus via PPAR-γ pathway. Journal of neuroinflammation. 2022, 19(1):115.
图/文，张进强
一审：王艳红
二审：李鹏飞
三审：周 涛
