我国是中药材种植生产大国，中药材的品质保障是民生福祉。在中药材的储运过程中，潮湿、气温高、有霉菌的储运环境极容易导致中药材发生霉变，特别是富含淀粉、糖份的药材。在我国，每年因中药材发生霉变造成上千万元的经济损失。发生霉变后，中药材的有效成分会发生变化，不仅影响临床疗效，甚至有些霉菌能产生耐高温的毒素，如黄曲霉毒素（AFBs）。服用被黄曲霉毒素污染的中药后会引起肝脏损伤，甚至会引起基因突变、致畸和致癌等。研究发现仅需要极低剂量的黄曲霉素就能显著减少细胞分裂、抑制蛋白质合成，并降低机体免疫功能。已有研究显示，真菌毒素的摄入能引起中枢神经系统功能的紊乱。然而，黄曲霉毒素的神经毒理机制还不清楚。
近期，我院青年教师张进强副教授及其培养的硕士研究生苏大鹏以共同第一作者在《Neurotoxicology》杂志上发表了题为“Gasdermin D-mediated microglial pyroptosis exacerbates neurotoxicity of aflatoxin B1 and M1 in mouse primary microglia and neuronal cultures”的研究论文，该文揭示了黄曲霉毒素B1（AFB1）和及其代谢产物黄曲霉毒素M1（AFM1），通过激活炎症小体NLRP3-GSDMD调控的细胞程序诱导神经免疫细胞——小胶质细胞发生焦亡，随后产生的炎性因子和神经毒性物质加剧了黄曲霉毒素对大脑中其他神经细胞造成损伤，这种损伤很可能参与了多种神经疾病的发展。
图1论文快照
论文导读
研究首先从新生小鼠的大脑中分离培养了原代小胶质细胞，经不同剂量的AFB1或AFM1处理后，发现AFB1和AFM1以剂量依赖的方式毒害原代小胶质细胞，触发凋亡并伴有细胞内容物的泄露；其中AFB1显示出更强的毒性作用(如图2所示)。
图2黄曲霉毒素对原代小胶质细胞的影响
为了揭示小胶质细胞接触AFB1或AFM1后对大脑中主要细胞类群所造成的影响。随后，作者从新生小鼠幼崽的大脑中分离培养了神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经干细胞；用Transwell培养技术实现小胶质细胞与上述神经细胞的共培养，在该条件下，评价AFB1或AFM1对神经细胞的毒性影响。结果表明，在存在小胶质细胞的情况下，这些细胞表现出了更低的存活率，提示AFB1和AFM1的神经毒性被小胶质细胞显著放大(如图3所示)。
图3小胶质细胞存在与否的条件下黄曲霉毒素对大脑中其他类型细胞的影响
为阐明小胶质细胞放大AFB1和AFM1神经毒性的机制。作者分析了经AFB1和AFM1干预后小胶质细胞触发神经损伤的相关蛋白的表达情况，发现AFB1和AFM1上调了焦亡相关蛋白的表达；小胶质细胞发生焦亡时，促炎因子和神经毒性物质表达增加(图4)。结果提示，AFB1和AFM1诱导小胶质细胞的焦亡起到了放大神经毒性的作用。
图4黄曲霉毒素引起小胶质细胞焦
最后，作者选用富马酸二甲酯(DMF)阻断小胶质细胞焦亡，以明确小胶质细胞焦亡在AFB1和AFM1产生神经毒性中的作用。结果发现阻断小胶质细胞焦亡后，源自小胶质细胞中炎性因子和神经毒性物质释放减少，降低了AFB1或AFM1对神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经干细胞的毒性影响(图5)。这些结果证实了炎症小体NLRP3-GSDMD介导的小胶质细胞焦亡显著增加了黄曲霉毒素的神经毒性(图6)，这些发现为开发降低黄曲霉毒素神经毒性的干预技术提供基础。
图5阻断小胶质细胞焦亡对黄曲霉毒素神经毒性的影响
图6小胶质细胞的焦亡放大了黄曲霉毒素的神经毒性
《Neurotoxicology》杂志属医学-神经科学-毒理学领域内的核心期刊，中科院二区，IF=4.40，在本领域有较高的知名度。青年教师张进强副教授(左)和硕士研究生苏大鹏(中)为该论文的第一作者，周涛教授(右)为该论文的通讯作者
第一作者：张进强(左)和苏大鹏(中)；通讯作者：周涛教授(右)。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuro.2022.06.003
文/图，张进强、苏大鹏
一审：王艳红
二审：周 涛
三审：潘 琪
